清洁验证指导原则8篇

木木文档网发表于：2022-09-27 17:40:02 来源：网友投稿

清洁验证指导原则8篇清洁验证指导原则　洁净区清洁验证方案　版次：　□新订　□替代：　制定人：　年　月　日　审批会签：　（验证小组）　批准人：　年　月　日　生效日期：　年　月下面是小编为大家整理的清洁验证指导原则8篇,供大家参考。

清洁验证指导原则8篇

篇一：清洁验证指导原则

净区清洁验证方案

　版次：

　 □新订

　 □替代：

　制定人：

　年

　月

　日

　审批会签：

　（验证小组）

　批准人：

　年

　月

　日

　生效日期：

　年

　月

　日

　目录一、

　目的.............................................................................................................................................................. 3 二、

　范围.............................................................................................................................................................. 3 三、职责 ................................................................................................................................................................ 3 四、参考依据 ....................................................................................................................................................... 4 五、验证内容及方法 ........................................................................................................................................... 4 1 、清洁方法验证原理 .............................................................................................................................. 4 2 、生产设备描述 ....................................................................................................................................... 5 3．清洁方法描述 ......................................................................................................................................... 5 3.1 设备清洁规程 ................................................................................................................................ 5 3.2 清洁的常规要求 ............................................................................................................................ 5 4、清洗可接受标准的建立 ........................................................................................................................ 6 4.1 残留量限度建立的原则 ................................................................................................................ 6 4.2 可接受标准的确定 ..................................................................................... 错误！

　未定义书签。

　5、取样方法及取样方案 ............................................................................................................................ 6 5.1 取样方法 ......................................................................................................................................... 6 5.2 各设备的取样方案 ........................................................................................................................ 7 6、相关方法及验证要求 ............................................................................................................................ 7 6.1 表面化学残留的检验方法............................................................................................................ 8 6.2 取样方法的回收率试验 ................................................................................................................ 8 7、清洁效果评价 ......................................................................................................................................... 8 8、验证安排及验证进度 ............................................................................................................................ 8 8.1 人员培训 ......................................................................................................................................... 8 8.2 验证实施 ......................................................................................................................................... 8 8.3 数据整理分析及报告 .................................................................................................................... 8 9、变更控制 ................................................................................................................................................. 9 10、再验证 ................................................................................................................................................... 9 六、相关记录 ....................................................................................................................................................... 9

　一、

　目的进一步提供证据，证明设备按现有的清洁方法清洁后产品、去污剂、微生物的残留能够始终达到可接受水平，批准的清洁规程可以始终有效清洁设备，防止可能发生的污染和交叉污染，能持续满足生产要求。

　二、

　范围验证范围为洁净区生产线生产设备的关键性清洁规程，即不同批次生产之间的清洁方法。

　三、职责生产管理部、设备工程部、质量管理部负责本验证方案的实施。

　有关各部门在各自的职责范围内按照批准的验证方案负责以下工作：

　1．验证委员会主任质量负责人，负责审核并批准验证方案和验证报告。

　2．验证委员会成员生产管理部、设备工程部、质量管理部等相关部门的负责人任委员会成员。

　2.1 验证小组组长生产部经理，负责验证方案的起草；验证方案批准后，负责对验证小组成员培训；验证完成后，负责收集验证过程中的数据和原始记录，并根据实施所产生的验证结果进行汇总。

　2.2 生产部副总负责清洁验证方案的审核。

　2.3 质量部经理负责清洁验证方案的审核及分析过程的实施监督，并批准清洁规程是否投入使用。

　3．验证小组成员 3.1 洁净区各岗位员工负责各岗位设备清洁规程的起草和车间设备清洁的实施，负责设备清洁记录和请验单的填写。

　3.2 QA 负责表面化学残留物的取样、负责微生物样品的取样及记录。

　确保设备的清洁严格按照

　清洁程序进行，目测各清洁设备，确保达到目测要求；确保取样、检测程序符合验证要求；负责验证记录的发放和审核，负责整个验证过程的监督。

　3.3

　QC 人员 3.3.1 质量部经理负责编写表面化学残留物分析方法验证方案、取样方法验证方案并组织实施，化验过程的实施监督。

　3.3.2 检验员负责对样品进行检验并记录，填写检验结果汇总表。

　3.3.3 微生物检验员负责微生物样品检验并记录，填写微生物检测结果汇总表。

　通过对生产设备的清洁验证，从目检、化学和微生物的角度试验并验证生产设备清洁消毒过程合理、有效，能够保证每次经过清洁消毒后重新用于生产时，没有来自上批产品及清洁过程所带来的污染。

　四、参考依据 1．《药品生产验证指南》（2003），国家食品药品监督管理局药品安全监管、药品认证管理中心编写，化学工业出版社. 2．《GMP补充指南：

　验证》（Supplementary guidelines on good manufacturing practices: validation），世界卫生组织技术报告系列， No. 937, 2006 3．《中国药典临床用药需知·化学药和生物制品卷》（2005 年版）

　4．《验证管理规程》

　5．《变更控制程序》

　五、验证内容及方法 1 、清洁方法验证原理根据中国 GMP 要求，基于风险考虑，我公司对设备清洁效果进行验证，本次验证所涉及的为洁净区相关关键生产设备。

　参照国内《药品生产验证指南》（2003）

　及世界卫生组织《GMP 补充指南：

　验证》的指导原则，对该类产品生产设备在“最差条件”下进行清洁验证，合理设定清洁可接受标准，连续三批将所得结果与预定的标准限度进行比较，若低于可接受限度则可证实清洁程序的有效性、稳定性及重现性。

　 2 、生产设备描述本次清洁验证所涉及的设备及容器具见表 1。

　表 1 洁净区设备概况设备名称及型号生产厂家与药品接触面材质与药品接触面面积(cm2) ZN-500 真空减压浓缩器浙江瑞安天众医药化工机械有限公司 304 不锈钢 35168 1000 超声波振动筛新乡市华恒机械设备有限公司不锈钢 41027 CH-500 槽型混合机江阴市凯越机械制造有限公司 304 不锈钢 34150 YK-160 摇摆式颗粒机江阴凯越机械制造有限公司 304 不锈钢 6232 净化式热风循环烘箱南京江龙干燥设备厂 304 不锈钢 1373184 SYH-1000 三维运动混合机常州市远腾干燥设备厂 304 不锈钢 31737 DXDK40II 型颗粒自动包装机天津市三桥包装机械有限责任公司 304 不锈钢 5141 不锈钢桶、取样器等自制不锈钢 113820 由此可得：

　整条颗粒剂生产线与药品接触表面积为 1640459cm2

　 3．清洁方法描述 3.1 设备清洁规程表 2 清洁规程清单 1 ZN-500 真空减压浓缩器 SOP 2 1000 超声波振动筛 SOP 3 CH-500 槽型混合机 SOP 4 YK-160 摇摆式颗粒机 SOP 5 净化式热风循环烘箱 SOP 6 SYH-1000 三维运动混合机 SOP 7 DXDK40II 型颗粒自动包装机 SOP 8 容器具清洁规程 3.2 清洁的常规要求清洁程序批准投入使用后，必须予以在线监控。

　在线监控是对验证后清洁效果的评估。

　在后续生产中，对清洁效果进行日常监控并在每年度对监控结果进行回顾总结。

　日常监控结果异常有助于验证部门重新评估清洁状态。

　对于某一设备，在验证过程以及验证后的清洁效果测试中，如果结果偶有异常，经重新取样后检测达到接受标准，则仍可认为清洁有效。

　4、清洗可接受标准的建立 4.1 残留量限度建立的原则因为该生产线目前只有板蓝根颗粒一个品种，不会出现不同品种之间的交叉污染。

　4.2.1 标准⑴：

　生物活性（剂量）

　限度标准，即在其随后产品的极限日剂量中的量，应不得超过其正常治疗剂量的 0.1%，即最低日治疗量的 1/1000；

　4. 2. 2 参考标准⑵：

　目视清洁标准，即不得有可见的残留物，白布擦拭无污迹或漂洗液澄清，此为最低标准。

　4.2.3 微生物污染控制标准直接接触药物设备表面：

　细菌≤80CFU/100cm2、霉菌总数≤10CFU/100cm2（安全系数：0.01）。

　如果发现其它微生物的存在，需进一步做微生物鉴别实验，确定其种类和风险程度。

　5、取样方法及取样方案 5.1 取样方法对于设备表面化学残留采用擦拭取样法。

　擦拭取样法为直接表面取样的方法。

　⑴取样工具选择机械强度较好、吸附型较好的医用棉签作为擦拭工具，表面微生物取样时应使用无菌棉签。

　⑵溶剂 ① 考虑到板蓝根残留溶于 60%乙醇，选择 60%乙醇为润湿、萃取溶剂。

　②考察微生物污染取样时用无菌生理盐水。

　⑶取样操作用规定溶剂润湿药用棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压至无滴落。

　将药用棉签头部按在取样表面，用力使其微弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。

　在向前移动的同时也从一边移动到另一边。

　擦拭过程应覆盖整个表面。

　翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。

　但与前次擦拭移动方向垂直（见图 1）。

　除另有规定外，每支棉签擦拭 25cm2。

　擦拭完成后，

　将棉签放入备用的试管，并用螺旋盖旋紧密封并标明相关信息。

　图 1 棉签擦拭取样示意图

　5.2 各设备的取样方案验证对设备采取擦拭取样法。

　设备预定取样部位均为有代表性的最难清洁部位，下表列出了设备、容器具取样点、取样量及取样方法。

　对化学残留取样棉签，每个取样点分别取 3 个棉签擦拭样品。

　表 15 各设备的取样位置及方法一览表设备及容器具名称取样部位取样方法取样量检测项目

　真空减压浓缩器放料口棉签擦拭法 25cm2×4 棉签化学残留物放料口* 棉签擦拭法 25cm2×4 棉签微生物超声波振动筛下料口棉签擦拭法 25cm2×3 棉签化学残留物下料口棉签擦拭法 25cm2×4 棉签微生物槽型混合机搅拌轴棉签擦拭法 25cm2×4 棉签化学残留物搅拌轴棉签擦拭法 25cm2×4 棉签微生物热风循环烘箱烘盘棉签擦拭法 25cm2×4 棉签化学残留物烘盘棉签擦拭法 25cm2×4 棉签微生物摇摆式颗粒机内壁棉签擦拭法 25cm2×4 棉签化学残留物内壁棉签擦拭法 25cm2×4 棉签微生物三维运动混合机出料口棉签擦拭法 25cm2×4 棉签化学残留物出料口* 棉签擦拭法 25cm2×4 棉签微生物颗粒自动包装机料斗内壁棉签...

篇二：清洁验证指导原则

C/S PI 006-3 20070925 验证主计划、安装和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证建议（中英文）

　PHARMACEUTICAL INSPECTION CONVENTION

　PHARMACEUTICAL INSPECTION CO-OPERATION SCHEME

　药品检查协会

　PI 006-3 25 September 2007

　RECOMMENDATIONS ON 推荐

　VALIDATION MASTER PLAN

　INSTALLATION AND OPERATIONAL

　QUALIFICATION

　NON-STERILE PROCESS VALIDATION

　CLEANING VALIDATION

　验证主计划、安装和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证

　Reproduction prohibited for commercial purposes.

　Reproduction for internal use is authorised,

　provided that the source is acknowledged.

　TABLE OF CONTENTS 目录

　 1. DOCUMENT HISTORY 文件历史

　2. INTRODUCTION 导言

　2.1 Purpose of the document 文件目的

　2.2 Scope of the document 文件范围

　2.3 Aims of Qualification and Validation 确认和验证的目的

　2.4 Terminology 术语.

　2.5 When to qualify and validate ?什么时候确认和验证

　2.6 Change Control 变更控制

　2.7 Responsibility for Qualification and Validation 确认和验证的责任

　3. INTERRELATIONSHIP BETWEEN QUALIFICATION AND VALIDATION 确认和验证的内在关系

　4. VALIDATION MASTER PLAN 验证主计划

　4.1. Principle 总则

　4.2 Purpose 目的

　4.3 Definition 定义

　4.4 Scope 范围

　4.5 Format and Content 格式和内容

　5. INSTALLATION AND OPERATIONAL QUALIFICATION 安装和运行确认

　5.1 Principle 总则

　5.2 Installation Qualification (l.Q.) - Overview Statement 安装确认—总体说明

　5.3 Installation Qualification - Essential Elements 安装确认—必备元素

　5.4 Operational Qualification (O.Q) - Overview Statement 运行确认- 总体说明

　5.5 Operational Qualification - Essential Elements 运行确认—必备元素

　5.6 Re-Qualification

　再确认

　5.7 Qualification of Established (in-use) Equipment 已有（在用）设备的确认

　6. NON-STERILE PROCESS VALIDATION 非无菌工艺验证

　6.1 Principle 总则

　6.2 General 概述

　6.3 Prospective Validation 前瞻性验证

　6.4 Concurrent Validation 同步验证

　6.5 Retrospective Validation 回顾性验证

　6.6 Re-validation 再验证

　6.7 Change Control 变更控制

　7. CLEANING VALIDATION.清洁验证

　7.1 Principle 总则

　7.2 Purpose and Scope 目的和范围

　7.3 General 概述

　7.4 Documentation 文件

　7.5 Personnel 人员

　7.6 Equipment 设备

　7.7 Microbiological Aspects 微生物方面

　7.8 Sampling 取样

　7.9 Detergents 清洁剂

　7.10 Analytical Methods 分析方法

　7.11 Establishment of Limits 限度的建立

　8. GLOSSARY 术语

　9. REVISION HISTORY 修订历史

　 .DOCUMENT HISTORY

　文件历史

　Adoption by PIC/S Committee

　被 PIC/S 委员会采纳

　10-11 December 1998

　1998 年 12 月 10-11

　Entry into force of version PR 1/99-1

　版本 PR1/99-1 实施

　01 March 1999

　1999 年 3 月 1 日

　Entry into force of version PI 006-1

　版本 PI 006-1 实施

　01 September 2001

　2001 年 9 月 1 日

　 INTRODUCTION

　导言

　The basic principles and application of qualification and validation are described in Annex 15 to the PIC/S and EU Guide to GMP. PIC/S 和 EU GMP 指导原则的附录 15 中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。

　This document comprises individual Recommendations on four topics relating to Equipment Qualification and Process Validation in pharmaceutical manufacture, as follows: 本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议：

　? Validation Master Plan 验证主计划 ? Installation and Operational Qualification 安装和运行确认 ? Non-Sterile Process Validation 非无菌工艺验证 ? Cleaning Validation 清洗验证

　The four Recommendations comprising this document define general principles pertaining to each of the topics. 本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。

　2.1

　 Purpose of the document

　2.1

　本文件的目的

　2.1.1

　 The topics of these Recommendation documents reflect some of the areas in pharmaceutical manufacture identified by both Inspectorates and the Pharmaceutical Industry as requiring guidance additional to that given in the current PIC/S GMP Guide.

　2.1.1

　这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行 PIC/S GMP 指导原则进行补充的领域。

　2.1.2

　 The purpose of this document is to provide guidance for GMP inspectors in reviewing the issues covered to use for training purposes and in preparation for inspections.

　2.1.2

　本文件的目的在于给 GMP 审计人员提供一个指导文件，可用于培训和检查的准备工作。

　2.2

　 Scope of the document

　2.2

　范围

　2.2.1

　 It is considered that the principles defined in the individual Recommendation documents can be applied equally in the manufacture of active pharmaceutical ingredients (APIs) and finished pharmaceuticals.

　2.2.1

　每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药，也适用于制剂。

　2.2.2

　 At the time of issue, this document reflected the current state of the art. It is not intended to be a barrier to technical innovation or the pursuit of excellence.

　2.2.2

　在公布时，本文件反映了当前的技术水平。但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。

　2.2.3

　 The advice in these Recommendations is not mandatory for industry. However, industry should consider these Recommendations as appropriate.

　2.2.3

　本文件中的建议并不强制制药企业执行。然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。

　2.2.4

　 It should be noted that additional requirements not contained in these Recommendations pertain to computer systems impacting GMP.

　2.2.4

　需要注意的是本文件并未包括会影响 GMP 的计算机系统方面的附加要求。

　2.3

　 Aims of Qualification and Validation

　2.3

　确认和验证的目的

　The qualification and validation process should establish and provide documentary evidence that: 确认和验证的目的在于建立和提供如下这些方面的书面证据：

　2.3.1

　 The premises, the supporting utilities, the equipment and the processes have been designed in accordance with the requirements of GMP. This normally constitutes Design Qualification or DQ.

　2.3.1

　厂房，设施，设备和工艺是根据 GMP 要求进行设计的。这通常就是设计确认(DQ, Design Qualification).

　2.3.2

　 The premises, supporting utilities and the equipment have been built and installed in compliance with their design specifications. This constitutes Installation Qualification or IQ.

　2.3.2

　厂房，设施和设备是根据设计要求进行建造和安装的。这就是安装确认(IQ, Installation Qualification).

　2.3.3

　 The premises, supporting utilities and the equipment operate in accordance with their design specifications. This constitutes Operational Qualification or OQ.

　2.3.3

　厂房，设施和设备的运行符合其设计要求。这就是运行确认(OQ, Operational Qualification).

　2.3.4

　 A specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality attributes. This constitutes Process Validation or PV. The term Performance Qualification or PQ may be used also.

　2.3.4

　一特定工艺能够持续地生产出符合预期质量标准和质量属性的产品。这就是工艺验证(PV, Process Validation)。也被称为性能确认(PQ, Performance Qualification)

　2.4

　 Terminology

　2.4

　术语

　2.4.1

　 Terminology used in the four Recommendation documents which is not defined in the current glossary of the PIC/S Guide to GMP, is presented at the end of this document.

　2.4.1

　本文件中所用到的术语，若现行 PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。

　2.4.2

　 It is worth commenting on the interchangeability of terms typically accepted internationally. The term ‘validation’ is often assumed to encompass the elements of equipment qualification, both Installation Qualification and Operational Qualification, in addition to validation of the process itself. However, for the purpose of these Recommendations, terms are not used interchangeably.

　2.4.2

　有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”通常被认为除了验证工艺本身外，也包括设备确认(equipment qualification)的安装确认和运行确证。然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。

　2.5

　 When to qualify and validate?

　2.5

　何时进行确认和验证

　2.5.1

　 Any aspect of, including significant changes to, the premises, the facilities, the equipment or the processes, which may affect the quality of the product, directly or indirectly, should be qualified and validated.

　2.5.1

　厂房，设施，设备或工艺的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重大变更都应当要进行确认和验证。

　2.5.2

　 The concept of equipment qualification is not a new one. Many suppliers have always performed equipment checks to confirm functionality of their equipment to defined specifications, both prior to and after installation.

　2.5.2

　设备确认(Equipment qualification)并不是一个新概念。很多供应商经常会在安装前或安装后进行设备核查(Equipment check)以确认其功能是否能符合已定标准。

　2.5.3

　 Similarly, development, scale-up and transfer into production of products and processes is not a new concept. Terminology may change and even differ between users, but the basic concepts of validation are immutable.

　2.5.3

　类似的，产品和工艺的开发(Development), 放大(Scale-up)和投产(Transfer into production)也不是一个新概念。尽管术语会变化，甚至不同的用户有不同的术语，但验证的基本概念是不变的。

　2.5.4

　 However, documented records of qualification and validation work in general, have sometimes not been given sufficient consideration by either equipment suppliers or pharmaceutical companies in the past. As a consequence, companies have not always been able to provide documented evidence to inspectors reflecting the time and effort spent in carrying out these activities.

　2.5.4

　然而，在过去，一般来说，无论是设备供应商还是制药企业都没有对确认和验证工作的书面记录给予足够的重视。因此，公司经常不能向审计人员提供书面材料说明其何时和如何进行了这些确认和验证工作。

　2.5.5

　 It is impossible to categorically define what and when qualification and validation are necessary, as manufacturing operations and facilities vary considerably in size and complexity.

　2.5.5

　不可能很明确地确定何时需对哪些具体的方面进行确认和验证，因为生产操作和设施在规模和复杂性上都有很大的不同。

　2.5.6

　 It is a requirement of GMP that each pharmaceutical company identifies what qualification and validation work is required to prove control of the critical aspects of their particular operation. Common sense and an understanding of pharmaceutical processing go a long way towards determining what aspects of an operation are critical.

　2.5.6

　 GMP 要求每个制...

篇三：清洁验证指导原则

件题目洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁

　（咪咪咪咪咪）清洁清清清清

　执行日期

　编

　码

　起草

　日期

　替

　代 —— 审核日期

　颁发部门质质质质质

　批准

　日期

　洁净区双锥回转真空干燥机

　（咪喹莫特用）清洁验证方案

　发放编码：

　一、目的 .............................................................. 1 二、适咪范围 .......................................................... 1 三、职责 .............................................................. 1 四、内容 .............................................................. 1 1、概述.............................................................. 1 2、风险评估结果...................................................... 1 3、参考资料.......................................................... 2 4、清清小组成员...................................................... 2 5、清清前资料检查.................................................... 3 6、清清原质.......................................................... 4 7、清洁清法及清洁产品................................................ 4 8、接受标准限度...................................................... 4 9、取样质位的确定.................................................... 5 10、取样清法及洁收率测定............................................. 5 11、检清清法......................................................... 7 12、清洁清清结果..................................................... 7 13、清洁有效期的清清................................................. 9 14、偏差分析与整改................................................... 9 15、结果分析及评价：................................................. 9 16、再清清：......................................................... 9 17、相关文件：....................................................... 9 18、相关记录：....................................................... 9 19、文件发放范围：................................................... 9 20、附件：........................................................... 9

　天清药业有限公司

　洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁（咪咪咪咪咪）清洁清清清清

　 VOP-2015450200

　第 1 页

　共 18 页洁净区双锥回转真空干燥机（咪喹莫特用）清洁验证方案一、目的建立《洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁（咪咪咪咪咪）清洁清清清清》，确认咪于咪咪咪咪产品离心甩滤时，按《洁洁洁洁洁洁洁洁洁(2016200022)清洁标准操作规程》清洗后，设备上的的残留物不超过规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染，清明《洁洁洁洁洁洁洁洁洁(2016200022)清洁标准操作规程》的有效性，保清药品质质。

　二、适咪范围适咪于《洁洁洁洁洁洁洁洁洁(2016200022)的清洁标准操作规程》的清清。

　三、职责

　 1、清清小组成员负责《洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁（咪咪咪咪咪）清洁清清清清》的起草与实施。

　 2、质质质质质负责清清清清的审核与清清过程的监督。

　四、内容 1 、概述

　合成车间洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁(2016200022)是咪咪咪咪烘洁使咪设备，可将药品在一定的洁洁度和温度下进行烘洁。其规格型号为 SZG200。本次清清对《洁洁洁洁洁洁洁洁洁(2016200022)清洁标准操作规程》的可行性进行确认，评价在整个设备内表面（或与物料所接触质位）的潜在残留质和微生物污染情况，以保清药品的生产是在符合 GMP 要求的情况下生产的。使咪该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而制造出安全、符合质质标准的原料药。

　2 、风险评估结果

　清洁清清实施前，对影响清洁清清效果的风险因素进行评估，评估结果如下：

　低风险点:人员因素中人员培训不到位及身体健康状况不能满足卫生要求，设备因素中设备材质及维护、清洁剂的清洗设计参数不合质，原辅料因素中清洁剂残留质超标，环境因素中环境洁洁度超标造成微生物污染、设备使咪后清洁之前污染情况过于严重导致无法使咪。

　中风险点:人员因素中人员清洁操作失误、人员取样位置不具有代表性，原辅料

　天清药业有限公司

　洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁（咪咪咪咪咪）清洁清清清清

　 VOP-2015450200

　第 2 页

　共 18 页因素中产品活性成分残留质超标、难于清洁的辅料残留质超标，环境因素中在清洁后放置过程中设备被污染，清法因素中取样清法中取样标准不具有代表性，残留质检清标准错误，清洁规程制定不合质。

　本次风险评估无高风险因素，在清洁清清中，针对影响清清效果的低风险点进行确认，针对中风险点在清洁清清中应作为质质控制点及检查监控的重点，将在清清清清及报告中重点检查记录。对所有已知的风险均应采取针对性的措施：硬件清面，做好IQ、OQ、PQ，通过加强维护保养来杜绝风险的发生；软件清面，通过参照相关指南来科学制订残留检清标准、取样质位、取样清法，系统制订相关SMP和SOP、加强人员培训和检查监控，以降低清洁清清中的风险。

　3 、参考资料

　本设备的清洁清清清清参考了有关制药设备的清清指导原则，具体参考的指导原则如下：

　（1）《药品生产质质质质规范》

　（2010 版）

　（2）《药品生产清清指南》

　（2003 年）

　（3）《药品生产 GMP 指南》·原料药

　（2011 年版）

　（4）APIC《原料药厂清洁清清指南》

　（2014 年）

　4 、清清小组成员姓名个人职务职责吕和平质质副总清清清清、清清报告的批准巩玉荣质质质质质经质清清清清、报告的审核吕兰亭制剂分厂副厂长清清清清、报告的审核刘建国经质助质清清清清、报告的审核张忠质车间主任清清初审、清清过程中的组织协调、最终清清结果评价李彩华技术员清清的起草，数据的收集、整质，清清结果的评价郭婷婷质监员负责数据的收集、整质，清清所需文件的检查祖正杰工段长负责清清过程的监督徐鹤工段长负责清清过程中设备的确认王莉化清员清清过程中清洁后的取样与化学残留检清

　天清药业有限公司

　洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁（咪咪咪咪咪）清洁清清清清

　 VOP-2015450200

　第 3 页

　共 18 页李梦欣国军红统计员人员培训健康档清的检查关腾维修工负责清清所需设备设施等情况的检查周晨阳班长负责清清清清的实施靳建军班长负责清清清清的实施毛连杰操作工负责清清清清的实施李二春操作工负责清清清清的实施吴文骞 QC 负责微生物样品检清 5 、清清前资料检查设备清洁清清前，与清清有关的所有设备、仪器应运行正常，仪表、计质器具等应校清合格。

　5.1 清清所需文件文件名称文件编码检查标准检查结果《洁洁洁洁洁洁洁洁洁（2016200022）清洁标准操作规程》 SOP-FB-4504601文件完整齐全，且为有效文本。

　《岛津LC-15C液相色谱仪操作规程》 SOP-BC-4502300 《检品取样质质规程》 SMP-BA-0001711《微生物限度检查法标准操作规程》 SOP-BB-0008205检查人：

　复核人：

　日期：

　结果评价：

　评价人：

　评价日期：

　5.2 清清所需人员的健康状况和培训状况

　清清人员的健康状况：根据公司《员工健康质质规程》，检查人员的体检情况。确保个人卫生情况符合 GMP 对人员的卫生健康要求。

　清清人员的培训状况：确认清清人员通过本清清清清及相关文件的培训，确保清清顺利实施。

　人员健康状况培训情况检查清法检查结果

　书面检查

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　洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁洁（咪咪咪咪咪）清洁清清清清

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　共 18 页

　 …… …… …… …… ……

　检查人：

　复核人：

　日期：

　结果评价：

　评价人：

　评价日期：

　6 、清清原质

　按本设备的清洁标准操作规程清洁后，对设备清洁情况外观检清、擦拭样品检清，将所得结果与可接受限度比较，若低于可接受限度，则可清实清洁程序的有效性及稳定性。

　7 、清洁清法及清洁产品

　7.1 清洁清法：清洁清清前按照《洁洁洁洁洁洁洁洁洁（2016200022）清洁标准操作规程》对设备进行清洁。

　7.2 清洁产品：咪咪咪咪 8 、接受标准限度

　8.1 目测检查：内壁洁洁目视无残留物，外壁光洁见本色。

　8.2 棉签擦拭法取样检测化学残留的可接受限度

　8.2.1 最大允许残留

　根据《药品 GMP 指南》·原料药，化学残留物可接受限度：由于原料药，咪别是原料药中间产品，往往没有或无法获得日治疗剂质的数据，因此，一般情况下，也基于对其毒性数据的评估，直接采咪十万分之一（10ppm）或千分之一的固定值，作为其清洁的可接受标准。本次清洁清清的化学残留标准采咪十万分之一（即（10ppm）的标准。

　设下批产品的生产批质 B（kg），因残留物浓度最高为 10×10-6 ，即 10mg/kg, 则允许残留：L=B×10×10-6 ，清清时取最差条件，即取下批产品的最小批质 B小（kg），则最大允许残留：

　L=B 小 ×10×10-6 =10B小（mg）=10×9.9=99 mg

　 8.2.2 棉签擦拭化学残留限度（R）

　棉签擦拭化学残留限度（R）= 擦拭取样面积）

　设备内表面积（最大允许残留×2cm) mg ( (cm 2 )

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　=25cm 20410) mg ( 992×）

　（cm 2

　=0.121mg

　 8.3 微生物限度

　对棉签擦拭样品：微生物限度标准≤50CFU/25cm 2

　9 、取样质位的确定洁洁洁洁洁洁洁洁洁清洁后，采咪棉签擦拭取样法，选择最难清洗质位为取样点，设备取样位置具体示意图如下：

　 10 、取样清法及洁收率测定 10.1 取样清法（3 次试清，按更换品种清洁清法清洁后采咪棉签擦拭法取样）。

　 10.1.1 微生物残留检测与化学残留检测取样质位应相邻但不能重复。取样时先取微生物残留样后取化学残留检测样。

　10.1.2 微生物残留取样清法：

　①准备装有 1 支棉签和 20ml0.9﹪的无菌氯化钠溶液的 100ml 洁形瓶一只，内径 5×5cm 洁框的规格板，灭菌处质。

　②将灭菌的规格板放在被检物体表面，咪浸有 0.9﹪的无菌氯化钠溶液的棉签 1 支，在规格板框内横竖涂抹各 5 次（往返为一次），并随之洁动棉签，以同样的清法在该物体上 3 个点进行连续采样。

　③取样后，剪去棉签与手接触质分，将 3 只棉签放入洁形瓶中，并密封注明样品号，送化清室检清。

　 10.1.3 化学残留质取样清法：

　①准备无水乙醇溶液 10ml，棉签、内径 5×5cm 洁框的规格板。

　②将规格板放在被检物体表面，咪浸有无水乙醇溶液的棉签 1 支，在规格板框内横竖涂抹各 5 次（往返为一次，如下图），并随之洁动棉签，以同样的清法在设备取样位置图上标明的 3 个点进行连续采样。

　内壁底质

　内壁出料口

　内壁中质

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　共 18 页棉签擦拭取样示意图

　 ③擦拭完成后，剪去棉签与手接触质位。将棉签放入试质，并密封。

　④试质上注明样品号，送化清室检清。

　10.2 擦拭法洁收率测定（3 次重复试清）：

　①使咪 5cm×5cm 不锈钢板（材质与洁洁洁洁洁洁洁洁洁设备材质相同），板上最大允许化学残留质=L/设备内表面积×25cm2 =99mg/20410cm 2 ×25cm 2 =0.121mg。精密称取1.21mg 咪咪咪咪产品，溶解于 10ml 的 1%盐酸水溶液中，混合均匀后取其中的 1ml咪 1%盐酸水溶液稀释至 10ml。使咪喷壶将其均匀喷在玻璃板上，再咪 10ml 的 1%盐酸水溶液清洗喷壶后喷于板上，在常温下（与离心甩滤温度相同）自然晾洁备咪。

　②取上述制好的不锈钢板，按照 10.1.3 化学残留质取样清法进行取样，样品加入10ml0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液，超声处质，使咪咪咪咪溶解于0.02mol/L磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液中，保存备检。

　③对照液的配制：

　取咪咪咪咪对照品 1.21mg 精密称质，置 10ml 质瓶中，先咪适质 0.02mol/L 磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液溶解，再加 0.02mol/L 磷酸溶液-乙腈（70:30）溶液至刻度，摇匀。精密质取 1ml 溶液置 10ml 的容质瓶中，咪 0.02mol/L 磷酸溶液-乙腈（70:30）稀释至刻度,摇匀，滤过，作为对照溶液。

　④咪液相色谱法测样品液与对照液，记录峰面积。

　洁收率标准：洁收率≥50%，洁收率的 RSD＜20%。

　⑤样品洁收率计算：样品液峰面积/对照液峰面积×100% 样品编号样品液峰面积对照液峰面积洁收率F

　RSD＜20% 1

　平均洁收率F

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篇四：清洁验证指导原则

inese Journal of New Drugs 2021，30(10)876中国新药杂志 2021 年第 30 卷第 10 期［作者简介］赛文博，男，助理研究员，主要从事生物制品药学技术审评工作。联系电话:(010)85243042，E-mail:saiwb@ cde． org． cn。［通讯作者］韦薇，女，主任药师，主要从事生物制品评价工作。联系电话:(010)85243075，E-mail:weiw@ cde． org． cn。·新药注册与审评技术·重组表达生物制品生产中病毒清除验证策略研究进展赛文博，于鹏丽，李小静，韦薇(国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022)［摘要］采用真核表达系统生产的重组生物制品，由于其生产基质的特殊性而具有潜在的病毒污染风险，且风险引入方式多样。当前，世界各主要监管机构均发布了关于此类产品生产过程中病毒安全保障的指导原则，其中由人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)发布的 Q5A(Ｒ1)适用国家广泛、认可度较高。本文将从指导原则的适用范围、新型检测和分析手段、现行工艺验证方法发展、新增工艺验证途径、先进制造技术条件下的工艺验证和风险消除策略 5 个方面，对目前重组表达生物制品生产中病毒清除工艺的研究方向进行讨论，旨在探索技术要求的科学性，引起业界和监管机构的共同思考。［关键词］重组表达生物制品;病毒清除验证;指导原则［中图分类号］Ｒ95 ［文献标志码］ A ［文章编号］1003 －3734(2021)10 －0876 －04Ｒesearch progress in viral clearance validation strategyof recombinant biological productsSAI Wen-bo，YU Peng-li，LI Xiao-jing，WEI Wei(Center for Drug Evaluation，National Medical Products Administration，Beijing 100022，China)［Abstract］ Because of the particularity of the production cell substrates，the potential risk of virus contami-nation in recombinant biological products produced by eukaryotic expression system could be introduced in variousways． Major regulatory agencies in the world-wide have issued guidelines about the viral safety in the production ofsuch products，among which Q5A (Ｒ1)，issued by the International Council for Harmonization (ICH)，is widelyaccepted and highly recognized by different countries． In order to explore the scientific nature of the technicalrequirements and arouse the common thinking of the industry and regulatory authorities，this article discussed thecurrent research progress in virus removal and inactivation process in the production of recombinant biological productsfrom five aspects，which are the applicable scope of the guideline，new virus assays and analytical methods，theprogress of validation approaches，new validation method that have emerged or evolved，and virus clearance validationand risk mitigation strategies for advanced manufacturing．［Key words］ recombinant biological products;viral clearance validation;guideline重组生物技术产品中，以真核表达系统生产的单克隆抗体、融合蛋白和活性酶等产品大多采用静脉注射或静脉滴注的临床给药方式，这对产品本身的质量属性提出了极高要求。然而无论是已广泛应用的中国仓鼠卵巢细胞(Chinese hamster ovary cell，CHO)，还是刚刚开始崭露头角的草地贪夜蛾细胞(spodoptera frugiperda cell，SF9)等，均无可避免地存在受到各类病毒污染的风险。这些风险引入途径多样，可能来自宿主细胞库、生产用原辅料、产品生产工艺过程及环境等。世界各主要监管机构均已陆续针对性地制定、发布关于重组生物技术产品中病毒安全性研究相关指导原则，如美国 FDA 于 1997 年发布的“Points toConsider in the Characterization of Cell Lines used to

　Chinese Journal of New Drugs 2021，30(10)877中国新药杂志 2021 年第 30 卷第 10 期Produce Biologicals”，欧洲 EMA 于 1996 年发布的“The Design，Contribution and Interpretation of StudiesValidating the Inactivation and Ｒemoval of Viruses”，原国家药品监督管理局于2005 年发布的《生物物质提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》等，以上指导原则均适用于重组生物技术产品的上市申请阶段。目前，明确适用于临床前研究阶段的指导原则仅有 EMA 于 2008 年发布的“Guideline on Virus Safety Evaluation of Biotech-nological Investigational Medicinal Products”。同时，由于全球主要监管机构和行业协会均已加入人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)，其于 1999 年发布的 Q5A(Ｒ1):“Viral Safety Evaluation of Bio-technology Products Derived from Cell Lines of Humanor Animal Origin”已成为重组生物技术产品上市申请阶段病毒安全控制评价的最主要指导原则之一。但是，经过近 20 年的发展，重组生物技术产品从表达体系、产品类型、检测技术和生产经验等方面均已有巨大的进步，该指导原则已在一定程度上落后于产业的发展。2019 年 11 月，ICH 已正式启动 Q5A(Ｒ1)的修订工作。本文将结合这一议题，对目前重组生物技术产品生产工艺中的病毒清除工艺研究方向进行梳理。1 修订背景及计划本次指导原则修订计划起始于 2019 年 6 月的ICH 阿姆斯特丹会议，由非正式质量讨论组(InformalQuality Discussion Group，IQDG)发起本次议题修订。2019 年 9 月全球主要 ICH 成员机构指派专家成立非正式工作组(Informal Working Group，IWG)，其中包括我国监管机构和行业协会代表各 1 名。2019年 11 月 ICH 新加坡会议上经 IWG 讨论认为 Q5A(Ｒ1)目前主要存在问题包括:① 由于适用范围不涉及新型细胞基质，以及利用其生产的新型生物技术产品，导致各监管机构审评尺度和技术要求的一致性面临挑战。② 缺乏对于新兴分析技术的明确要求，如下一代测序技术(next generation sequencing，NGS)在内、外源病毒检测中的应用指南等。③ 病毒清除工艺验证策略要求已落后于生产经验的积累，各监管机构对先验知识等新概念接受程度不一。④ 缺乏对连续制造等先进生产技术的支持等。因此 IWG 一致同意正式启动修订，并正式成立专家工作组(Experts Working Group，EWG)。会议同时拟定了本次修订工作的概念文件和工作计划，并在ICH 官方网站对外公布，确定分别由 FDA 和 EMA派出的专家作为汇报人和监管机构主席。按照原定工作计划本次修订应在 2020 年 11 月完成技术文件初稿，2021 年 6 月进入第二阶段，并最终在 3 年内完成本次修订。ICH Q5A(Ｒ2)计划于2022 年11 月联合签署生效。但目前由于新型冠状病毒肺炎疫情的影响，自新加坡会议后的面对面会议均已取消并改为线上讨论，给协调修订工作带来一定难度，实际的修订进度可能略慢于计划。2 主要研究方向2． 1 指导原则适用范围 ICH Q5A(Ｒ1)明确其适用范围包括从特定细胞开始的细胞培养物中所提取的产品［1］。因此，除干扰素、单克隆抗体、重组 DNA制品以及腹水内培养的杂交瘤细胞中的提取产品外，逐步广泛应用的新型活性物质也满足这一定义的要求。例如，葛兰素史克公司利用 SF9 细胞生产的人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗Cervarix  为病毒样颗粒(virus like particle，VLP)产品;诺华公司生产用于治疗 2 岁以下脊髓性肌萎缩症儿童患者的 Zolgensma  则是以腺相关病毒 9(adeno associated viruses 9，AAV9)作为载体。目前，新活性物质的病毒清除工艺经验积累仍较为薄弱，且新细胞基质的使用可能引入各类已知或未知的新型病毒。因此指导原则中风险识别和检定策略的更新、现有病毒灭活清除工艺对新型病毒的适用性、产品的再组装风险等均应重新考量。原则上，本次修订将基于细胞基质本身的特性，将已经充分表征的表达体系与新基质、新产品做出一定区分，并针对后者制定更为严格的病毒安全控制措施。此外，本次修订将不包括使用新型产品进一步制造的生物技术产品，如嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法(CAＲ-T)产品等。减毒活疫苗及灭活疫苗由于其特殊性，将依旧排除在本次修订范围之外。2． 2 新型检测和分析手段针对生产用原辅料和易污染工艺步骤中间体的病毒检测，是保证产品安全的重要手段之一。Q5A(Ｒ1)已对目前通用的病毒检测方法及其局限性进行了汇总分析，主要包括电镜实验、体外细胞培养实验、相关物种体内感染性实验及聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCＲ)检测等。其中，体外培养法检测病毒依赖于指示细胞中病毒复制后诱导的可见效应，如细胞病变效应、血吸附或血凝作用，因此当病毒处于潜伏期、病毒复制不产生明显的效应或该病毒为宿主细胞的

　Chinese Journal of New Drugs 2021，30(10)878中国新药杂志 2021 年第 30 卷第 10 期内源性病毒时，体外培养法无法有效检测这些病毒。而对于动物体内的感染性实验，Gombold 等［2］通过对 16 种病毒体内、外筛选结果的广泛性和敏感性进行对比，指出了体内感染实验的局限性。此外，考虑到实验动物福利的不断发展，活体感染性实验的减少已成为趋势。由此，PCＲ和 NGS 等基于核酸技术基础的检测手段脱颖而出。PCＲ技术目前已广泛应用于起始和收获材料中内、外源病毒的快速检定，如未加工收获液中 MVM 的检测，其缺点在于对于特定病毒引物序列的需求，致使其难以检测出未知的病毒风险。NGS 则由于其实验所需样本量小、对样品单一程度要求低、检测周期短等优势已在生物技术产品的病毒风险控制中逐渐引起重视。各国监管机构也积极参与到 NGS 的研究和应用中，例如，FDA 已经成立了病毒检测兴趣小组(ACDTIG);《欧洲药典》已接受 NGS 用于疫苗，来代替体内感染性实验(Ph． Eur．9． 3 第 5． 2． 3 章节、9． 4 第 2． 6． 16 章节)。但客观上，广泛推广 NGS 仍存在一定障碍:检测结果的可靠性极度依赖于标准化的试剂和检测方法、完整度极高的数据库、性能优异的分析软件、富有经验的人员以及大数据的储存、传输和处理能力。同时，作为以核酸技术为基础的检测手段，其中难以避免地存在无法区分鉴别病毒序列是否具有感染性的问题。尽管部分跨国公司和监管机构已经在 NGS 的应用上有所积累，但是将其纳入 ICH 指导原则是一项全球性的挑战。因此，将 NGS 作为现有病毒检测分析方法的有力补充或替代，而非必须项目不失为一个更为妥当的选择。2． 3 现行工艺验证方法发展大量的工业生产经验积累表明，在具有相似生产工艺的成熟平台技术上，结构、性质相似的重组生物技术产品在生产过程中，部分病毒清除步骤的工艺参数虽然不完全一致，但波动范围较小，且灭活、去除效率基本保持稳定，如纳滤清除等。因此，工业界已初步获得一定共识，即在特定前提条件下，该类产品生产工艺中病毒清除验证的部分内容可以参考企业在既往生产中所获得的知识或积累的经验。这些知识或经验通常作为药品开发、商业化规模生产及上市后变更中的决策工具，被称为“先验知识”，并已广泛应用于 ICH Q8，Q10，Q11 及 EMA 的各类指导原则中。病毒清除工艺验证方法的灵活多样能够极大促进新产品开发速度的加快和研发成本的降低，但机遇与挑战并存。“先验知识”的使用尚需要确定其来源可靠性、生产工艺和产品之间的相似性、病毒灭活清除步骤的适用性、最差工艺条件的合理性、平台条件及既往运行次数等先决条件。依据现有数据，监管机构普遍认为在去污剂灭活、低 pH 灭活和纳滤去除步骤中，基于先验知识的“模块验证”具有较好的一致性，而在阴离子或阳离子色谱层析步骤中，考虑到不同产品的特性及各级纯化工艺中间体杂质的种类与含量的区别，存在较大的不确定性风险，先验知识不能完全准确地预测其他产品的病毒清除效果。此外，采用新的在线加标法进行病毒清除验证也是目前讨论的方向之一，但是加标模型的确定及其对潜在病毒的代表性、对数减少值的评估等技术细节尚需逐步明确。2． 4 新增工艺验证途径在单克隆抗体品种的经典下游纯化工艺中，蛋白 A 层析、阴离子层析、阳离子层析等色谱纯化步骤对于病毒的清除具有重要意义。Q5A(Ｒ1)中指出:纯化系统中的色谱分离柱和其他设备经一段时间反复使用后，其清除病毒的能力会发生变化，因此在使用若干次后，必须估测其清除病毒能力的稳定性后才能再用。但是近年来，工业界不断积累的经验引起了新的讨论。安进公司曾汇总其 8 个单克隆抗体产品，分别使用全新和使用寿命末的蛋白 A 层析和阳离子交换层析填料，对MVM，PＲV，Ｒeo-3 和 X-MuLV 这 4 种病毒的清除效率进行了对比研究，结果显示各组新旧填料对病毒的去除效率未见显著差异，罗氏、礼来等公司也在独立研究中发现类似的结果［3 －5］。在这种前提下，是否可以减免部分重复研究、减免实验的判定标准等都是值得深入思考的问题。此外，更新新型细胞基质可能引入的病毒谱、明确已充分表征细胞系纯化工艺中总体清除率要求、增加对生产用起始原材料的控制策略以及对特定的病毒灭活清除步骤所使用的模式病毒提出建议等问题都将在本次修订中予以讨论。2． 5 先进制造技术条件下的病毒清除验证和风险消除策略 2019 年 2 月，BiosanaPharma 公司生产的奥马珠单抗生物类似药已获得 EMA 批准进入临床研究阶段，这是全球第一个完整意义上的由连续制造工艺生产的生物技术产品。集约化生产所带来的占地减少、耗时缩短甚...

篇五：清洁验证指导原则

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　分析方法的验证和确认

　质保部

　内容：

　

　一、法规要求

　

　二、分析方法验证

　

　三、分析方法确认

　

　四、分析方法验证和确认总结

　 1 1 、法规要求：新版 GMP （ 2010 年修订）

　

　第二百二十三条

　物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：

　

　（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；

　

　（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：

　

　 1. 采用新的检验方法；

　

　 2. 检验方法需变更的；

　

　 3. 采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法；

　

　 4. 法规规定的其他需要验证的检验方法。

　

　（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；

　1 1 、法规要求：中国药典（ 2010 年版）凡例

　 检验方法和限度

　 二十三、本版药典正文收载的所有品种，均应按规定的方法进行检验。如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。

　1 1 、法规要求：

　分析方法确认或验证相关指南

　机构或组织

　文件名称

　美国药典（USP ）

　<1225>Validation of compendial procedures 方法验证

　<1226>Verification of compendial procedures 方法确认人用药品注册技术要求国际协调会（ICH ）

　 Q2 （R1 ）Validation of Analyt8ical Procedures Q2 （R1 ）分析方法验证

　《中国药典》》2010 年版

　一部附录“中药质量标准分析方法验证指导原则” 二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则” 。

　内容：

　

　一、法规要求

　

　二、分析方法验证

　

　三、分析方法确认

　

　四、分析方法验证和确认总结

　二、分析方法验证

　 1 1 、分析方法验证的定义

　 2 2 、分析方法验证的目的

　 3 3 、分析方法验证范围

　 4 4 、分析方法验证的时机

　 5 5 、需验证的分析方法类型

　 6 6 、分析方法验证的具体内容

　 7 7 、验证检测项目小结

　 8 8 ）分析方法验证的方式和步骤

　 9 9 ）分析方法验证常见问题

　二、分析方法验证

　 1 1 、分析方法验证的定义：

　是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。

　 2 2 、分析方法验证的目的：

　 1 1 ）证明采用的分析方法是科学、合理，

　 2 2 ）证明分析方法能有效控制药品的内在质量。

　二、分析方法验证

　 3 3 、分析方法验证范围

　 适用范围

　 物料，中间产品，过程控制和成品的理化分析方法的验证清洁验证方法的验证

　 不适用

　 化学药品的微生物方法

　4 4 、分析方法验证的时机

　1 1 ）

　建立新的药品质量标准；

　2 2 ）

　药品生产工艺变更；

　3 3 ）

　制剂的组分变更；

　4 4 ）

　对原分析方法进行修订时。

　方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标准起草说明或修订说明中。

　二、分析方法验证

　5 5 、需验证的分析方法类型

　 鉴别试验

　 杂质的限度检查

　 杂质的定量测定

　 含量测定

　 鉴别的目的在于判定被分析物是目标化合物，而非其它物质。故应具有较强的专属性和耐用性。

　 杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如无机杂质，有机杂质等。杂质检查分为限度检查( ( 侧重专属性、检测限和耐用性) ) 和定量测定( ( 强调专属性、准确度、精密度、线性、范围、定量限和耐用性) ) 。

　 含量测定对准确度要求较高，因此应验证专属性、准确度和线性等要求。

　 12 二、分析方法验证

　6 6 、分析方法验证的具体内容

　 1 1 ）

　专属性

　 2 2 ）

　线性

　 3 3 ）

　范围

　 4 4 ）

　准确性

　 5 5 ）

　精密度

　 6 6 ）

　检测限

　 7 7 ）

　定量限

　 8 8 ）

　耐用性

　 9 9 ）

　系统适用性

　二、分析方法验证

　需验证项目注意：- - 表示通常不需要做的项目：+ + 表示通常需要做的项目。

　① 假如已做了重现性（见术语表），就不需再做中间精密度；

　② 分析方法缺乏专属性，可以由其他分析方法来补充；

　③ 有些情况下可能需要。

　项目内容鉴别杂质测定含量测定及溶出量测定定量限度准确度－－ + －－ + 精密度－－－－－－ + 重复性－－ + －－ + 中间精密度－－ + ①

　－－ + ①

　专属性 ②

　＋＋＋＋＋＋＋＋检测限－－－ ③

　＋＋－－定量限－－＋＋－－－－线性－－＋＋－－＋＋范围－－＋＋－－＋＋耐用性＋＋＋＋＋＋＋＋

　1 1 ）

　专属性

　 专属性系指在其他成分( ( 如：杂质、降解产物、等) ) 可能存在下，采用的方法能正确测定出被测物的特性。

　 通常 , 鉴别反应、杂质检查、含量测定均应考察其专属性。如一种方法不够专属，可由其它分析方法予以补充。例如检测具有旋光特性的活性物质 , 除采用高效液相色谱法外, ,还应增加旋光度的检查。

　1 1 ）

　专属性

　 鉴别

　含被测成分的供试品呈正反应，

　而不含被测成分的供试品以及结构相似或组分中的有关化合物，应均呈负反应。

　1 1 ）

　专属性

　

　含量测定和杂质检测

　 方法1 1 ：在杂质可获得的情况下，可向试样中加入一定量的杂质，考察杂质与共存物质能得到分离和检出（考察测定结果是否受干扰

　）

　 方法2 2 ：在杂质或降解产物不能获得的情况下，专属性可通过测定含有杂质或降解产物的试样，与另一个已验证的方法或药典方法比较结果。或对试样用强光照射，高温，高湿，酸（碱）水解或氧化的方法进行加速破坏，以研究可能的降解产物和降解途径，并比对破坏前后检出的杂质个数。必要时进行峰纯度检查。

　2 2 ）

　线性

　 线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度。

　线性是定量测定的基础，涉及定量测定的项目，如杂质定量测定和含量测定均需验证线性。

　 试验方法

　 可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试样品的方法进行测定，至少制备5 5 个浓度（通常选取 50% 、 80% 、100% 、 120% 、 150% ）

　。每一个浓度的样品3 3 份，以应信测得的响应号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，用最小二乘法进行线性回归。

　 数据要求：

　应列出回归方程、相关系数和线性图

　3 3 ）

　范围

　范围系指能达到一定精密度、准确度和线性的测试方法所适用的高低限浓度或量的区间。

　实验项目

　限度

　范围

　含量测定

　标示量 90- - 110%

　测试浓度 80- - 120%

　杂质检查

　限度值

　限度值的 50- - 120%

　溶出度

　限度值

　限度值的 ± 20%

　释放度

　1 1 小时后 20% ，

　24 小时后达到 90% ，

　应为标示量的0 0- - 110% 。

　含量均匀度

　测试浓度

　测试浓度的 70- - 130%

　4 4 ）

　准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率 (%) 表示。

　准确度应在规定的范围内测试。

　4 4 ）

　准确度- - 原料药含量测定

　方法1 1 ：用已知纯度的对照品或供试品进行测定。

　方法2 2 ：用本法所得结果与已知准确度的另一方法测定的结果进行比较

　如：测定含量的准确度 , 按标示量的 80%, 100% 和 120% 配制三个浓度的溶液，每个浓度各分别制备3 3 份供试品溶液，进行测定。根据测定结果与配制浓度计算出平均回收率以及相对标准偏差。

　方法1 1 ：可向原料药加入已知量杂质进行测定。

　方法2 2 ：如果不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一成熟的方法进行比较，如药典方法或经过验证的方法。

　4 4 ）

　准确度- - 杂质定量测定

　5 5 ）

　精密度

　精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。

　精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。

　 重复性

　 中间精密度

　 重现性

　5 5 ）

　精密度 -- 验证方法

　名称

　定义

　验证方法

　重复性

　在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。

　设计3 3 个不同浓度，每个浓度各分别制备3 3 份供试品溶液，进行测定3 3 次，或将相当于 100 ％的浓度水平的供试品溶液，用至少测定6 6 次的结果进行评价。

　中间

　精密度

　在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度。

　同一批样品每位分析员准备六份进行测量，计算两人之间平均值的差异

　变动因素为：不同日期

　不同分析人员

　不同设备

　重现性

　在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度

　一般实验室不进行此项考察。只有当分析方法将被法定标准采用时，才进行重现性试验。

　检测限: : 被测物能被检测出的最小值。( ( 杂质限度检查时应验证) )

　定量限: : 被测物能被准确测定的最小量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。( ( 杂质定量检查时应验证) )

　 6 6 ）

　检出限（ LOD) 和定量限（ LOQ Q )

　 6 6 ）

　检出限（ LOD ) 和定量限（ LOQ Q )

　a. 非仪器分析目视法

　通过对一系列含有已知浓度分析物的样品进行分析，以确定能够被可靠测定的分析物的最低浓度。

　b b. . 仪器法（信噪比法）

　用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度试样测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，计算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。

　一般以信噪比为3 3: :1 1 时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。

　对于定量限典型信噪比为10: :1 1 。

　6 6 ）

　检出限（ LOD) 和定量限（ LOQ Q )

　数据要求

　应当提供检测限和测定检测限的方法

　如果方法采用目测法和信噪比法，应提供测试图谱

　如果通过计算或外推法得到检测限的估算值，可对一系列或等于检测限样品的独立分析来验证这一估算值。

　7 7 ）

　耐用性

　 定义：

　耐用性系指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。

　 一般开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。

　经试验，应说明小的变动能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。

　如果通过耐用性研究发现分析方法对某个或某些测试条件敏感或要求苛刻，则建议在方法中予以写明。

　8 8 ）

　系统适用性试验

　

　系统适用性实验是许多分析方法的组成部分，这些实验的基本概念是要把由分析设备、电子仪器、实验操作和被分析样品所组成的完整系统进行整体评估。对于特定方法的系统适应性参数的建立依赖于被验证方法的类型。进一步信息可参考药典。

　二、分析方法验证流程

　验证文件：

　 验证方案内容

　 方法验证的执行

　 验证报告的起草与批准

　 验证文件的保存

　 唯一的方案号

　 分析方法的版本号以及物料/ / 产品的名称

　 验证的实验项目

　 验证的原则和目的

　 验证的参数以及接受标准

　 验证实验中所用标准品，检验样品信息

　 分析仪器的相关信息

　 所用仪器的信息，如已确认的情况下

　 方案起草者，复核人和批准者需签字确认

　 1 1 、验证方案内容

　32 2 2 、方法验证的执行进行方法验证前，应确认如下条件已符合

　：

　

　从事分析方法验证的分析师是合格的分析师。

　

　所用分析仪器已通过验证和校验。

　

　实验必须依据批准的方案进行。

　

　实验过程中任何失败的测试，过程中的偏差或异常均需复核和评估并查出原因。过程中的偏差或异常需通过正式的体系（如调查报告，验证报告中偏差的鉴定和批准

　）进行记录和批准。

　33 3 3 、验证报告的起草与批准  唯一的报告号

　 相关方案号

　 分析方法的版本号以及物料/ / 产品的名称

　 验证的实验项目

　 验证实验中所用标准品，检验样品以及分析仪器的相关信息

　 结果汇总，并与方案中规定的接收标准进行评估

　 偏离方案的偏差汇总及处理结论

　 结论，需对方法验证是否成功进行正式描述。

　 报告起草者，复核人和批准者需签字确认。

　34 4 4 、验证文件的保存  分析方法验证的方案与报告的存档

　 方案与报告均集中存档，并长期保存。

　内容：

　

　一、法规要求

　

　二、分析方法验证

　

　三、分析方法确认

　

　四、分析方法验证和确认总结

　三、分析方法确认

　 分析方法确认

　

　一个阐述通过已验证方法进行产品测试的条件确实适合于该验证方法的过程

　 适用范围

　

　物料和产品中不需要进行验证的检验方法以及药典方法和其他已验证的法定标准。通过方法确认来证明在本实验室条件下的适用性。

　 不适用于：

　

　日常检验一般理化方法。如干燥失重、炽灼残渣。

　

　分析方法的验证通常在产品的研发阶段已经进行。

　

　应关注不同实验室之间方法转移时的确认。

　37 37 三、分析方法确认

　 采用药典规定的检验方法需要确认的目的：

　在于提供第一次使用实验室的人员、设备和试剂进行法定分析方法确认时得到可接受结果的基本信息。

　

　确认包括所选择的方法性能参数，如那些在 USP<1225> 中描述的，是产生相关数据而不是重复验证过程。

　

　方法使用者应有相当的经验、知识并经过培训能够按照书面的法定方法进行操作。由使用者进行方法确认可以提供法定方法能够适合相应的测试目的的信心。

　

　尽管确认法定方法在真实条件下使用时的适应性不需要进行完整的再验证过程，列在 <1225> 表2 2 中的一些分析参数可以在确认过程中使用...

篇六：清洁验证指导原则

idance for Industry

　 Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension,

　and Spray Drug Products — Chemistry,

　 Manufacturing, and Controls Documentation

　U.S. Department of Health and Human Services

　 Food and Drug Administration

　 Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

　 July 2002

　CMC

　Warning：This England-Chinese translation is translated by Lijun Wei，it is only for study use，do not take it any form for commercial use. If find any translation error，please contact the translator by E-mail voyager88@163.com.

　Guidance for Industry

　 Nasal Spray and Inhalation Solution,

　 Suspension, and Spray Drug Products —

　 Chemistry, Manufacturing, and Controls

　 Documentation

　 Additional copies are available from:

　 Office of Training and Communications

　 Division of Drug Information, HFD-240

　 Center for Drug Evaluation and Research

　 Food and Drug Administration

　 5600 Fishers Lane

　 Rockville, MD 20857

　 (Tel) 301-827-4573

　 http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

　 U.S. Department of Health and Human Services

　 Food and Drug Administration

　 Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

　 July 2002

　 CMC

　 TABLE OF CONTENTS

　INTRODUCTION................................................................................................................. 1

　II.

　BACKGROUND

　............................................................................................................. 2

　Nasal Sprays

　.............................................................................................................................. 2

　Inhalation Solutions and Suspensions

　..................................................................................... 4

　Inhalation Sprays

　...................................................................................................................... 5

　III.

　DRUG PRODUCT ............................................................................................................ 7

　Formulation Components

　......................................................................................................... 7

　Formulation Composition

　........................................................................................................ 7

　Specifications for the Formulation Components

　.................................................................... 8

　Manufacturers .......................................................................................................................... 13

　Method of Manufacture and Packaging

　................................................................................ 14

　Specifications for the Drug Product

　...................................................................................... 16

　Container Closure Systems ..................................................................................................... 36

　Drug Product Stability

　............................................................................................................ 45

　IV.

　DRUG PRODUCT CHARACTERIZATION STUDIES

　............................................ 52

　Priming and Repriming in Various Orientations

　................................................................. 53

　Effect of Resting Time

　............................................................................................................ 54

　Temperature Cycling

　.............................................................................................................. 54

　In Vitro Dose Proportionality ................................................................................................. 55

　Cleaning Instructions

　.............................................................................................................. 55

　Device Robustness

　................................................................................................................... 55

　Effect of Dosing Orientation

　.................................................................................................. 56

　Effect of Varying Flow Rates

　.................................................................................................. 57

　Profiling of Sprays Near Container Exhaustion (Tail Off Characteristics)

　....................... 57

　Effect of Storage on the Particle Size Distribution ............................................................... 58

　Plume Geometry

　...................................................................................................................... 58

　Preservative Effectiveness and Sterility Maintenance

　......................................................... 59

　Characterization of Nebulizer Specified in the Labeling

　..................................................... 59

　Photostability

　........................................................................................................................... 60

　Stability of Primary (Unprotected) Package ......................................................................... 60

　LABELING CONSIDERATIONS

　................................................................................ 60

　Nasal and Inhalation Spray Drug Products

　.......................................................................... 61

　Inhalation Solutions and Suspensions

　................................................................................... 66

　GLOSSARY OF TERMS

　 ......................................................................................................... 70

　 GUIDANCE FOR INDUSTRY 1

　 Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug

　 Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation

　 This guidance represents the Food and Drug Administration"s (FDA"s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations.

　INTRODUCTION 介绍 This document provides guidance for industry on the chemistry, manufacturing, and controls (CMC) documentation that should be submitted in new drug applications (NDAs) and abbreviated new drug applications (ANDAs) for nasal spray and inhalation solution, suspension, and spray drug products intended for local and/or systemic effect. This guidance covers CMC information recommended for inclusion in the application regarding the drug product components, manufacturing process, and associated controls for each of these areas, but does not address the manufacture of drug substances. The guidance also provides recommendations on labeling. This guidance does not address propellant-based inhalation and nasal aerosols (also known as oral and nasal metered-dose inhalers, MDIs), inhalation powders (also known as dry powder inhalers, DPIs), and nasal powders. 2

　文件将为提交鼻腔喷雾剂、吸入溶液、混悬液和局部或全身性治疗用喷雾药品的新药申请（NDAs）或新药简略申请（ANDAs）所使用化学、生产和控制（CMC）以及记录提供一个指南。该指南涵盖的 CMC 信息，也推荐用于除原料药以外的相关原部件使用、生产及各有关区域控制。指南同时也为药品的贴签提出了建议。

　This guidance has been prepared by the Inhalation Drug Products Working Group of the Chemistry, Manufacturing, and Controls Coordinating Committee (CMCCC) in the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) at the FDA. 2

　In November 1998 (63 FR 64270), the Agency made available a draft guidance document on Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products

　Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation. When finalized, this guidance will provide CMC recommendations for MDIs and DPIs.

　对于以抛射剂作为动力的吸入剂和鼻腔气雾剂（也作经口或鼻腔计量气雾剂）、干粉吸入剂和鼻腔粉剂，本指南不做阐释。

　This guidance sets forth information that should be provided to ensure continuing quality and performance characteristics for these drug products. The guidance does not impose mandatory requirements but does suggest approaches that are appropriate for submitting CMC-related regulatory information. The guidance provides recommendations for drug products that are used to treat a variety of diseases and patient populations. Therefore, CMC recommendations may vary depending on the specific drug product and stage of development. For example, the recommendations in this guidance should be considered during the investigational stages and phased in by the initiation of critical clinical studies (phase 2 and phase 3 studies) to provide supporting documentation for an NDA. Applicants are encouraged to discuss significant departures from the approaches outlined in this guidance (including decisions to provide less CMC documentation than recommended) with the appropriate Agency review division before implementation to avoid expending resources on development avenues that may later be deemed inappropriate.

　指南阐述的重点是维持这些药品质量和特性的稳定所需提供的内容和资料，本文件不作强制性要求，但就 CMC 相关的法规要求推荐了恰当的方...

篇七：清洁验证指导原则

岭ISPE

　C&Q讲师北京化工大学 &沈阳药科大学顾问教授peterma@mbgcvs.com国内外清洁验证相关法规指南介绍

　4 NMPA法规指南对清洁验证的要求3 FDA法规指南对清洁验证的要求2 EMA法规指南对清洁验证的要求5 PIC/S法规指南对清洁验证的要求6 ICH指南对清洁验证的要求7 ISPE指南对清洁验证的要求1 清洁验证的历史

　必须被公司的分析方法确认哈德在此书中写到清洗程序建立的限度必须是：20世纪80年代，行业重点关注工艺验证，一些公司也开始对清洗程序进行验证。1984年，撒母耳.哈德（ Samuel Harder）出版了“The Validation of Cleaning Procedures ”成线性安全的可接受的可实践的和可完成的清洁验证的历史

　1989-1992年，FDA对Barr 实验室进行了几次检查，发出了很多483和警告信。1992年6月，FDA控告Barr实验室，由阿尔弗列德.沃林主审，最后对Barr实验室实施了禁令，造成了巨大的损失。调查结果显示：• 44条不重复的计算方法。• 治疗剂量限度和默认限度• USP砒霜限度：3ppm清洁验证的历史Barr实验室事件后，美国药品制造商协会开始对行业内进行调查，确认各公司限度的制定方法。

　EMA清洁验证相关的法规及指南• EudraLex - 第四卷 GMP• 附录15 确认与验证• EMA相关指南• APIC指南• EP 9.6

　欧洲药典

　欧盟药品管理机构欧洲药品管理局，负责人用及兽用药品制剂的上市许可(MA)，包括创新药，通用名药及某些生物技术产品( 集中程序)。欧洲药品质量管理局，负责欧洲药典的编辑、出版、修订等；负责CEP证书颁发。官方药物控制实验室，负责质量标准、样品检验、对照品/标准品

　2015年3月EMA对附录15进行了更新10.1～10.15 对清洁验证进行了详细的描述• 10.1 为了确认产品接触的所有设备的清洁程序的有效性，应该进行清洁验证。模拟剂可以配合合适的科学论证使用。对于类似的设备可分组进行，选择特定设备进行清洁验证，最好有合适的论证。• 10.6.2 当无法测试某些特殊产品残留时，可以选择其他具有代表性的参数进行测试，如：总有机碳（TOC）和电导率。附录15 确认与验证

　• API委员会（APIC）• APIC全称the Active Pharmaceutical Ingredients Committee，是欧洲化学工业委员会（the European Chemical Industry Council）的分支机构。• APIC指南最新版为2016年9月• APIC 指南侧重于API剂型• 与EMA使用基于健康数据设定清洁可接受标准的指南保持一致• 本指南与“ISPE基于风险的药品生产指南”保持一致，遵守ICH Q9中的“质量风险管理流程”APIC清洁验证指南

　FDA 21CFR 211第1条：建立书面标准操作规程（SOP），其中必须详细规定设备各种部件的清洗过程；第2条：必须建立书面的清洗方法验证通则；第3条：清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人，验证标准（合格标准）、再验证的时间；第4条：对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程，分析方法；第5条：按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果；第6条：做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效

　FDA清洁验证指南• 此指南是FDA检查官和其工作人员的参考资料；• 为了建立检查的连贯一致性；• 适用于设备的化学残留物的清洁验证。

　PDA TR29 清洁验证考虑要点结合了药品生命周期的验证方法和ICH的指导原则Q8 -药物研发、Q9-质量风险管理和Q10-制药质量体系。基于对生产和清洁工艺的理解进行工艺设备清洁验证计划的设计

　中国GMP对清洁验证的要求第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

　中国GMP确认与验证附录第三十八条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准.。第三十九条在清洁验证中，不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通常不能作为单一可接受标准使用。第四十条清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应当至少进行连续三次。洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。

　PIC/S 清洁验证指南“如果产品和工艺非常类似，清洁程序没有必要分别进行验证。对相似产品和工艺选择一个有代表性的范围，并对所选定的产品和工艺的关键项目进行验证是可以接受的。可以在最差条件下进行单独的验证考察，需考虑相关的接受标准，这种方式叫做“分组”。PIC/S不接受10ppm的计算方式PI 006 验证总计划、安装和操作确认、非无菌工艺验证，清洁验证

　ICH Q2（R1）：分析方法验证指南验证要素验证参数性专属性 Specificity线性 Linearity围范围 Range度精密度 Precision度准确度 Accuracy限检测限 Limit of Detection限定量限 Limit of Quantification性耐用性 Robustness

　ICH Q3C 杂质：残留溶剂指南药品生产和清洁中可能用到除水外的有机溶剂，• ICH在《残留溶剂指南》中将溶剂分为3个级别。一类、二类溶剂仅在不可替代的情况下用于药品生产，但不能用作清洁剂。在无法避免时，三类溶剂可作为清洁剂，其在下批生产中允许的残留浓度不应超过初始溶剂浓度的0.5%；• ADE/PDE计算时的系数F1-F5的确认方法。

　ASTM E3106-18基于科学和风险的清洁工艺开发和验证1. 2018年发布；2. 采用生命周期方法实施清洁验证3. 建议使用基于科学、风险和统计学的清洁开发过程和验证4. 使用实验设计优化清洁过程5. 产品和设备的分组也应该基于风险分析

　马义岭ISPE

　C&Q讲师北京化工大学 &沈阳药科大学顾问教授peterma@mbgcvs.com清洁方法和清洁分析方法开发

　1 清洗的原理与分类2 清洗方法开发及清洁SOP制定3清洁验证取样方法研究4清洁验证分析方法研究

　清洗的原理与分类• 清洁过程原理• 清洗方法分类• 清洗的主要参数• 清洗工艺步骤

　物理方法：机械式冲淋、擦洗、真空除尘、溶解等。化学方法：乳化、鳌合、分散、水解、氧化还原作用等。清洁过程原理

　清洗方法分类常用的清洁方法可分为： 自动清洁方法，半自动清洁方法，手动清洁方法 在线清洁方法和离线清洁方法 溶剂回流清洁法 安慰剂清洁法

　清洁方法的开发按清洁方法的分类，可以按各类清洁方式的特点，选择相应的清洁方法，再进行清洁方法的开发，开发清洁方法时需要考虑如下因素：1• 正确的清洁剂2• 设备表面的几何结构3• 残留物的类型4• 残留物的污染程度5• 残留物的附着时间：新鲜的残留物比干了的更容易清洁

　清洁剂的选择清洁剂应根据科学原理来选择，选择时应考虑：高效清洗，具有广谱性所含成分已知一致性，每批可追溯性稳定性好123465完全可以清洗毒性低，使用安全

　符合验收标准的比较0.010.11101001 2 3 4 5 6 7 8 9 10清洁次数ppm限度CIP人工

　已验证的人工清洗操作工艺• 覆盖性及接触性• 清洗技术• 详细的步骤• 分解的范围• 储存及重组的方法• 用于清洗的工具• 测量的标准• 指派经过专业培训的操作人员

　详细的SOP详细的SOP责任清单：准备、清洁、检查具体的设备类别步骤和顺序简洁、清晰的描述，但要具体包括时间、措施活动、浓度和温度（TACT）参考不同的测量或标准来确定达到TACT参数包括文件的要求包括用图表解释清楚有组件编号和描述的材料清单程序

　SOP的内容SOP的内容准备的地点，工具和清洁剂状态标识，检查清单，清洁和使用日志拆卸的图表和数码照片流程，工具，TACT，测量工具，容器，运输工具的清洁检查的方法，工具，位置环境/控制材料，处理方法，位置再标识，清洁和使用日志日期的要求，再清洁的要求有效期的确认，包装完整性的确认准备程序文件的要求拆卸的要求清洁程序结束程序检查程序干燥程序包装/覆盖/储存的要求清洁后的文件要求清洁有效期的要求使用前检查的要求

　清洁验证特有的SOP内容清洗SOP设备使用后到清洁前的间隔时间清洁后使用前的间隔时间清洁频率(是否和清洁水平有关,比如全面清洁和简单清洁)影响清洁的要素应该包括在批记录中或清洁规定中清洁验证特有的 SOP的内容

　取样方法的选择为了评估清洁效果，有必要对产品接触的设备表面进行取样，并确定存在的残留量。适当的取样方法是一个清洁验证计划的基本要素，常用的取样方法有： 直接表面取样 冲洗取样 擦拭取样 安慰剂取样

　直接表面取样直接取样法包括目检法和仪器法。目检法：当一个清洁程序完成后，应通过目检确认设备表面的可见残留物已被去除。目检存在一定局限性：如一些设备的表面（如管道）无法直接观察。需要借助光学设备如镜子或内窥镜，连同辅助照明帮助目检。需要目检的设备表面应干燥，这代表目检的最差条件。

　冲洗法取样冲洗取样的一种方法是在最终冲洗过程中“抓取”冲洗溶液的最后一部分作为样品。第二种冲洗取样方法是在冲洗过程结束后，单独进行冲洗取样。这个单独的取样包括向设备中加入一定体积的溶剂，搅拌使冲洗液中残留物分布均匀。然后取出冲洗溶液样品进行分析。问：哪种方式更好？

　清洁验证分析方法研究• 目标残留物的选定• 清洁验证分析方法的验证

　识别哪一种物料对下一过程带来最大的风险 高浓度/高毒性/可引起变态反应 影响正确执行下一过程的能力 产生顾客不能接受的情况 最难清除/清洁如何选择目标残留物

　检查当与其它选择的残留物相比时，是否有合理的理由找一个残留物作为代表或作为最差情况最难清洗产品• 活性物质的溶解度• 剂型• 活性物质在产品中的浓度• 辅料的物理及化学性质• 一些特殊的工艺过程最难清洗设备• 设备的构造/材料/尺寸如何选择最差条件

　• 棉签直接表面取样擦拭法• 冲洗取样淋洗法• 目视检查直接采样法取样方法三种方法结合使用最理想！

　取样回收率研究取样回收率研究通常需要证明采用适当的分析方法和取样程序，可充分测量或量化设备表面的残留物。它的目的是建立一个可重现的设备表面回收率。以下探讨三种类型的取样回收率：● 擦拭取样回收率● 冲洗取样回收率●“目检”回收率

　目检回收率— 确定一个定量的“目视检测限”。— 如果目检只是作为擦拭或冲洗取样的补充，则可以不要求确定“目视检测限”。— 指定观察条件下的目视检测限可以通过在设备材质试样上涂布不同浓度（μg/cm 2 ）

　的残留物来确定。— 并需要一组训练有素的观察者来确定表面残留物明显可见时的最低残留水平。

　清洁分析方法的法规要求检验方法对于分析物是特定的，最好专门针对分析物必须通过方法验证证明分析方法的适用性• 要求1• 要求2 清洁分析方法

　马义岭ISPE

　C&Q讲师北京化工大学 &沈阳药科大学顾问教授peterma@mbgcvs.com清洁验证风险评估

　1 清洁验证计划介绍与编制2清洁验证风险评估3验证状态的维护

　清洁验证计划清洁验证计划• 高级文件，计划清洁验证的编写执行到最后验证报告的编写整个过程

　典型的清洁验证计划包括什么？目的、范围描述和背景责任参考资料术语和定义验证的方法：清洁验证的先决条件喷淋装置覆盖试验（如果需要）设备的清洗类型清洗剂的选择及依据清洗程序的循环开发要求污染物的评估清洗工艺的最差条件及定义设备、产品分组/分类上下游产品的具体清洗要求质量风险管理的应用要求设备保存时间的要求--CEHT干净设备保存时间--DEHT脏设备保存时间生物负载（例如：微生物，内毒素）取样技术的培训和确认 取样技术 清洗方法 分析方法 特定分析方法和非特定方法使用的原理 回收率要求可接受限度计算的依据清洁验证总结报告日常监测和维护变更控制和再验证要求计划和时间表附件清洁验证计划

　清洁验证影响因素根据此鱼刺图对影响清洁验证的因素进行分析，并确定每个影响因素应该如何控制，制订相应的控制方法。

　清洁验证影响因素-材料风险分析材料清洗剂清洗工具水的质量残留物

　清洁验证影响因素-材料清洗剂&清洗工具（关键） 清洗剂--成分单一、制药行业允许的清洗剂--测定清洗剂的残留--大宗芳香型（不允许）--根据设备使用的清洗剂类型进行分组 清洗工具--没有脱落物质--重要清洗剂变更导致清洁验证重新进行

　清洁验证影响因素-方法风险分析分析方法取样方法清洗SOP的T.A.C.T方法

　清洁验证影响因素-方法分析方法（关键） 清洁验证前，要完成清洁验证相关的分析方法验证； 分析方法最好专门针对被检测物； 只要最差条件的残留限度中包含所有的被分析物，可以采用非特定的分析方法，比如TOC； 一般使用实验室已经有的分析方法； 必须通过方法验证证明分析方法的适用性。

　清洁验证影响因素-测量风险分析测量分析取样设备的校准回收率试验

　清洁验证影响因素-测量分析&取样（关键） 样品分析所用的所有仪器必须进行检定，并在有效期内； 样品检测及分析要严格按照相关SOP进行。

　清洁验证影响因素-环境房间温湿度（非关键） GMP要求--必要的温湿度要求--公司可根据不同的工艺确定 房间清洗：目视合格

　验证状态的维护维护验证状态应该包括：预防性维护校准变更控制监测再验证验证状态的维护

　预防性维护的定义预防性维护的定义确保设备正确运行的计划活动确保正在使用的操作设备无故障确保持续符合验证时的参...

篇八：清洁验证指导原则

装备应用与研究注射剂车问配液一过滤系统的在线清洗( CIP )设计及验证孟辉万琳琳 110171；2．辽宁诺康生物制药有限公司，沈阳刘宏大 ( 1．沈阳斯佳生物制药有限公司，沈阳 110016 ) 口近年来设备、设施的清洁在制药行业上升到了一个较重要的位置， G M P相关法规认为清洁在保证产品质量上是

　个重要因素。讨论注射剂车间配液．过滤系统的在线清洗的设计及相关验证。

　注射音，1 ；配液一过滤系统； CIP

　一固中图分类号：

　T Q460． 3 文献标识码：A 文章编号：

　1008— 455X (2012) 02— 0043— 03 C I P

　D esig n and V alid ation of

　C omp ou n din g an d F ilterin g S y stem

　in Inj ection A gent Workshop M eng H ui W an L inlin L iu H ongda (1． Shenyang Sij iaB io·pharmaceutical Co．， L td Shenyang， 110171； 2． L iaoning NuokangBio— phar m aceutical Co．， Ltd Shenyang， 110016) A bstra ct：R ecently, c leaning of equipment and facil ity i s rel ati vel y i mportant in pharmaceuti cal production，SO i t is recognized in G M P code that cleaning is an impor t ant factor to keep high quality． In this article， the design of cleaning in place (CIP) for compounding and f i ltration system used in injection workshop is discussed． K ey words：

　in j ection agent； compounding and f i ltration system； CIP 1制药行业对清洗的要求注射剂为无菌制剂产品，配制系统的清洗效果直接影响到产品的质量，如果清洗不彻底，残留的活性成分、微生物及热原超过允许的最低限度就会污染下一品种，产生交叉污染，因此，必须按清洗规程对药液配制系统进行清洗，并对其清洗效果进行验证，考察清洗规程是否切实可行。

　通过清洗验证，

　以证明药液配制系统通过清洗操作程序进行清洗后残留的污染物量符合规定的限度标准要求，能有效地防止药品的交叉污染，确保产品质量。

　2配液．过滤系统概述注射剂车间配液．过滤系统一般包括配液罐 ( 1

　或多个 ) 和过滤用管路，通常可接触药部分均为不锈钢材质，表面光滑易清洗。清洗过程如有多个配液罐则要分别进行清洗。

　收稿日期：2012一叭一 12 作者简介：孟辉(1977一 ) ，男，工程师，主要从事制药生产管理。

　Tel ：024— 24697730 E-mail：menghui2000@yeah． net 3在线清洗简介在线清洗 ( CIP． clean in place ) 是针对配液．过滤系统的清洗而设计的自动清洗过程，清洗过程要保证清洗液的浓度、温度、清洗液流速，如：清洗储罐要保证清洗过程淋洗压力，清洗后有自动吹干功能。因为管路在使用过程为全封闭状态，清洗过程为不可见，所以，系统的合理设计，充分的验证才能保证在以后的使用过程中不会对药品造成污染。

　3． 1在线清洗的目的每次生产结束后对配液一过滤系统进行清洗，

　通过在线清洗过程使配液一过滤系统所有药液接触部分，达到预期的清洗效果，以不对下批药品生产造成交叉污染。

　3． 2清洗的标准般清洗指标有目检物、活性成份达到预先确定的标准、微生物指标现在还有 TOC 或电导率的指标【 IJc 3_ 3在线清洗的流程在线清洗常规流程：清洗液 ( 根据产品性质选一

　择碱液或酸液 ) 一制药用水循环清洗一注射用水最后淋洗。清洗过程可根据产品不同性质及清洗难易程度选择不同浓度、温度的清洗液及设定不同的清洗时间。

　3． 4在线清洗的优势与劣势 ( 1) 优势：减少清洁时间，减少操作人员，清洗过程的重现性好，离线清洗的不可控因数较多，

　例如：人员、清洗 m t l司、清洗液流速等，而在线清洗的参数较好控制 ¨j。

　( 2 ) 缺点：大量清洗剂，设施较昂贵，要有针对 CIP 的设计，对难清洗部位没有特殊方法。

　4系统设计主要侧重点配液一过滤系统一般包括：配液罐、过滤器、

　过滤管路及仪表、阀门等部件。在设计时要充分考虑影响清洗的因素，在线清洗对系统的设计要求较高，管路的坡度、配液罐的清洗方式选择，在线参数监控及清洗配件的选择都是重点要考滤的项目，

　以下几点应重点考虑。

　( 1) 分配系统设计，管路设计过程一定要尽可能短，要有合适的坡度，一般要求管路要有合适的坡度以保证排水功能。文献中建议坡度一般在 0． 5％一 l％。阀门要选择卫生型隔膜阀，管路设计过程要尽可能采用焊接方式，减少快接方式。清洗泵的选择要保证清洗过程管路中的流速，按 A SME 中建议流速不低于 1． 52 rn／ s J。

　( 2 ) 配液罐清洗方式选择，配液罐一般选择淋洗球清洗，搅拌桨设计要不产生死角，配液罐内应尽可能少配件，以减少不易清洗的死角。配液罐根据罐的大小选择合适的清洗球，清洗球一般建议在清洗过程有压力或相关参数的监控以保证每次清洗效果的重现性。

　( 3) 配液罐接口：配液罐药液及仪表等接口设计按中国 GMP 建议要达到 3D 标准。

　( 4 ) 监控仪表的选择：在线清洗过程监控仪表要选择隔膜式卫生型仪表。监控仪表安装在合适位置。

　( 5 ) 清洗设备、管路内表面应光滑，无死角，

　通常要求 R a 0． 4 gm。

　( 6) 合理的措施保护已清洁的设备不受二次污染。

　( 7 )监控参数在线清洗过程通常对清洗液流速、

　压力、清洗剂温度、清洗时间、最终清洗水电导等参数进行监控并有合适的记录。

　5验证 p ( 1 ) UR S ( 用户需求说明 )：是针对清洗效果的一个总体要求，应详细说明要求的各项参数，最终清洗效果。

　( 2 ) DQ ( 设计确认 ) 设计确认中应包括对供应商提供的设计说明、设计图纸逐项进行确认，是否符合生产工艺需求。

　( 3 ) IQ ( 安装确认 ) 应对具体设计，安装进行确认包括已使用部件材质的确认、图纸确认、管路坡度，焊接记录，内窥检查、公用工程确认等，保证系统按设计说明安装，仪器、仪表均经过校检。

　( 4 ) OQ ( 运行确认 ) 应包括系统所有运行功能的确认，按操作说明逐项功能进行确认，例如：报警测试、仪器仪表的校准、运行错误的记录方试，

　还应包括配液罐清洗覆盖测试 ( 通常使用核黄素 )。

　( 5 ) PQ ( 性能确认 ) 一般是随着产品做的，也可以理解为产品的清洁验证，首先要通过一系列的预试验，摸索出合适的清洗方法，确定清洗参数，

　清洗程序，待生产结束后用设定的清洗程序进行清洗、取样，取样方法，通常包括：淋洗水取样，擦拭取样。淋洗水取样适用于易轻洗的地方，较光滑平整，无清洗死角地方，如分配管路擦拭方法不适用只能通过最终冲洗水取样，擦拭取样适用于较难清洗的部位，可以根据配液罐或管路的物理结构分析较难清洗的部位，例如配液罐搅拌桨下部，配液罐上接口等部位。并且记录取样位置，取样量要有记录，并有分析说明。PQ 必需经过连续三次成功验证方算通过。

　6在线清洗在实际生产中的应用 ( 1) 产品名称：注射用头孢曲松钠。

　( 2 ) 配液一过滤系统设备：300 L 不锈钢配液罐个，不锈钢管路约 10 m。

　( 3) 清洗时间l 生产后放置 24 h。

　( 4 ) 清洗流程：由于残留的活性成分为头孢曲松钠，水溶性较好，在清洗过程没用另加的清洗剂，

　采用纯化水冲洗 5 min ( 冲洗过程水直接排放 ) 一注射用水 ( 70~ C ) 循环清洗 10 r a in 一排放一再用注射用水冲洗 5 min，对清洗后的设备进行冲洗水及擦拭取样。

　( 5) 检测结果：

　目视检查无可见残留物；

　冲洗水中头孢曲松钠含量符合行业标准低于 l 0 一ppm ；

　冲洗水 TOC 及电导率符合注射用水标准；

　擦拭样品含量均符合头孢曲松钠按单位面积计算的活性残留标准。

　7结论小容量注射剂车问配液过滤系统适合用在线清洗的方式对其进行处理，是较合理的清洗方式，但需系统合理的设计，合理的设计才能保证在以后的清洗质量，需要较多的验证支持，在线清洗 ( CIP ) 是无菌制剂产品器具清洗的发展趋势。

　参考文献：

　[ 1]PDA PDA Technical R eport 29， (T R 29) Points to Consider for C leaning

　V alidat ion．

　【 2][3]A SME B PE 2009． The A merican Society of Mechanical Engineers．中国药品生产质量管理规范 [s] ( 2010 年修订 ) ．北京：国家食

　品药品监督管理局． 2011，3，1．

　国家食药监局摸底企业新 G MP 实施将实行分类指导 2010 年版 GMP ( 以下称新版 GMP ) 启动实施将近 1

　周年。为全面了解新版 GMP 实施进度和存在的问题，加快改造步伐，2 月 16 日，国家食品药品监督管理局 ( SFDA ) 下发《关于开展药品生产企业实施新修订药品 GMP 情况摸底调查做好分类指导工作的通知》( 以下称《通知》 )，要求各地将摸底情况于 5 月 1 日前上报，下一阶段将据此进行相应的分类指导。

　企业压力企业的系统改造从开始设计到完成，到最后通过认证，

　整个过程基本上需要一年半到两年的时间，所以对于要求在 2013年前完成改造认证的企业来说，时间已经很紧迫。

　据了解，目前正式获取新版 GMP 证书的企业只有 10 来家，大多数企业尚处于设计初期。因此，及时发现问题，

　明晰定位，借鉴和推广先进企业的成功做法，已成众多企业的当务之急。

　在目前的实施过程中，企业和设计人员对新版 GMP 的了解仍然处在初级阶段，设计过程中呈现出的分离状态比较明显。“不少企业的设计方案依然是 1998版 GMP 的再现，违背了通过新版 GMP 提升企业总体管理和技术水平的初衷。

　” 新版 GMP 主要起草专家之巡视员钟光德表示，新版 GM P 在实施过程中主要存在 4 大问题：一是企业普遍不会做 URS 设{十，过度依赖于设计院；二是把希望过多地寄托在设备厂家上；三是不善于把质量体系的要素有机结合起来；四是对软件系统还没有摸索出一个适合新版 GMP 要求的体系构架。

　URS 是实现新版 GMP 的根本要素和风险管理的基础。

　、原四川省食品药品监督管理局副为此，不少企业代表建议，应尽快出台医药设计领域的规范或指导原则，促进国内设计人员进一步领会新版 GMP 精神，

　促进设计人员与 GMP 认证人员对新版 GMP 理解和认识的进步统一，从而使质量风险管理思想在设计的全过程中得以一体现。

　而除了一些率先通过欧盟 GMP 认证的企业外，大部分无菌生产企业与新版 GMP 的要求存在差距。马涛粗略估计，

　包括厂房的空调系统、过滤系统、测试设备以及核心设备改造等在内，一条生产线的投入不是个小数目。因此，不少企业担心，新版 GMP 的执行将在一定程度上提高企业的运行费用。

　有 “两会” 代表提出，相关部门在推进新版 GMP 的过渡期内，应台一些鼓励政策或硬性措施，如在国家药品招标采购和药品定价政策上能给予一定的扶持：对已通过新版 GMP 的企业，在基本药物招标采购时给予加分，在非基本药物招标采购中给予单列质量层次，使按新版 GMP 标准生产的药品中标率得到提升；遵循 “ 优质优价” 原则，对其优先给予差别定价；在药品持续降价的现阶段，对按新版 GMP 标准生产的国产仿制药适当降低调减幅度，以保护企业参与认证的积极性。

　而随着新版 GMP 的实施，企业在生产方面的转型调整也开始相继出现，如广东邦民制药厂，“下一步企业研发和生产的重点很有可能向口服固体制剂转变。

　” 因此，此次摸底调查将按无菌药品、血液制品和疫苗品种、非无菌药品展开分类调查，包括企业预定获得新版 GMP 证书的时间表、认证需要的资金投入总额、预计不能在规定时限内通过新版药品GMP 的生产线总数及原因、计划放弃认证的生产线总数和原因，以及由此而产生的产品可及性影响等，下一步将以此为依据开展全面指导。

　( http：

　／／ ww w． cyy 123． com )

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